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Cas9基因疗法可降解有毒的RNA

提供者:上海雅吉生物科技有限公司   发布时间:2020/9/27  阅读次数:103次   进入该公司展台

 强直性肌营养不良I型(Myotonic dystrophy type I, DM1)是最常见的成人发病性肌肉营养不良。患有这种疾病的人遗传了重复的DNA片段,导致了重复性RNA的毒性堆积。因此,天生患有强直性肌营养不良的人经历了渐进性肌肉萎缩和虚弱以及其他各种衰弱症状。

       CRISPR-Cas9是一种越来越多地用于校正导致各种疾病的基因(DNA)缺陷的技术。几年前,美国加州大学圣地亚哥医学院的研究人员改变了这种技术的作用方向:用一种他们称之为RNA靶向Cas9(RNA-targeting Cas9, RCas9)的方法来修饰RNA。

       在一项新的研究中,这些研究人员证实一剂RCas9基因疗法可降解有毒的RNA,并且几乎完全逆转强直性肌营养不良小鼠模型的症状。
       许多其他严重的神经肌肉疾病,如亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症(ALS),也是由类似的RNA堆积引起的。目前还没有治愈这些疾病的方法。
       通常情况下,CRISPR-Cas9的工作原理是引导一种名为Cas9的酶切割特定的靶基因(DNA),从而使得科学家们能够让靶基因失活或替换靶基因。RCas9的工作原理类似,但Cas9被引导到一个RNA分子上,而不是DNA。
       在2016年的一项研究中,Yeo团队通过使用RCas9追踪活细胞中的RNA来证实RCas9发挥作用了。在2017年的一项针对实验室模型和来自患者的细胞的研究中,这些研究人员使用RCas9消除了95%与强直性肌营养不良I型和2型、一种ALS类型和亨廷顿病相关的异常RNA。
       这项新的研究进一步推进了RCas9疗法:在活的强直性肌营养不良I型小鼠模型中,这种疗法逆转了这种疾病的症状。
       这种方法是一种基因疗法。这些研究人员将RCas9包装在一种非感染性病毒中,这种病毒载体将这种RNA切割酶递送到细胞内。他们给这些小鼠注射了单剂RCas9基因疗法或模拟治疗(mock treatment,指的是未包装RCas9的病毒载体)。
RCas9将异常的重复性RNA减少了50%以上,根据组织的不同而有所变化,而且治疗后的强直性肌营养不良小鼠变得与健康小鼠基本没有区别。
       这些研究人员担心,来自细菌的RCas9蛋白可能会引起小鼠的免疫反应而被迅速清除。于是他们尝试在治疗过程中短暂地抑制小鼠的免疫系统。结果,惊奇地发现,阻止了小鼠体内的免疫反应和清除,让这种病毒载体及其携带的RCas9货物持续存在,从而发挥它们的治疗作用。更重要的是,他们没有观察到肌肉损伤的迹象。相反,他们观察到参与新肌肉形成的基因的活性增加。
       这为开始测试靶向RNA的CRISPR-Cas9作为治疗其他人类遗传疾病的潜在方法打开了大门---至少有20种疾病由重复性RNA的堆积引起。
       仍然有待观察的是,基于RCas9的疗法是否会在人类中起作用,或者它们是否会引起有害的副作用,如引起不受欢迎的免疫反应。像这样的临床前研究将帮助这些研究人员找出潜在的毒副作用并评估长期暴露的影响。
       2017年,Yeo联合创办了一家名为Locanabio的公司,通过临床前测试加快RNA靶向CRISPR-Cas9的开发,并加快推进到治疗强直性肌营养不良和其他潜在疾病的临床试验阶段。

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